支气管哮喘(哮喘)是儿童时期最常见的慢性呼吸系统疾病。生命早期即婴幼儿期易发生病毒性呼吸道感染，而感染相关的喘息是比较常见的，这可能是哮喘的首次表现。国外众多学者对决定喘息患儿转归的因素进行了大量研究。研究表明，从生命早期呼吸道感染到哮喘是特定类型的病毒、遗传和环境因素之间复杂的相互作用的结果，而气道微生物群的组成和病毒￣细菌相互作用为是否患哮喘的重要决定因素。
一、生命早期病毒感染与哮喘的关系
哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，其免疫学机制主要为TH1/TH2细胞功能失调，TH2细胞优势，并通过刺激其他细胞(如Ｂ细胞、上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等)最终产生一系列炎症介质(如白三烯、内皮素、前列腺素等)，从而诱发速发型变态反应和慢性气道炎症。
大量出生队列研究评估了生命早期病毒性下呼吸道感染与哮喘之间的关系，在流感病毒、人偏肺病毒、肠道病毒等众多病毒中，发现呼吸道合胞病毒（RSV）
和人鼻病毒（HRV）与哮喘的关联性更强。由RSV引起的病毒性下呼吸道感染是婴幼儿发病率和死亡率的主要原因。
1.RSV与哮喘的关系发达国家多项流行病学研究反复提示RSV毛细支气管炎是哮喘发作和发展的主要危险因素。Bacharidr等对例严重毛细支气管炎患儿并且病原为RSV的婴儿进行了一项长达6年的前瞻性队列研究，发现其中有48％的儿童在7岁前被医生诊断为哮喘，而其他没被诊断为哮喘的儿童约6岁后表现出高度的气道高反应性。而6岁时的气道高反应性已被证实是成年早期新诊断哮喘的危险因素。
Zomer-Kllijker等为了确定６岁时哮喘和喘息的风险是否与婴儿时期患严重(需住院的)RSV毛细支气管炎有关，进行了一项前瞻性队列研究，对照组为未经选择的健康足月婴儿。该研究表明需住院治疗的RSV毛细支气管炎与不需住院治疗者相比，６岁时喘息风险增加3.2倍，哮喘风险增加3.1倍，FEV1下降6.8％，证实了严重RSV毛细支气管炎后哮喘的发病率高。而严重程度较轻的RSV毛细支气管炎患儿(以门诊患者为主)，哮喘风险则随着年龄的增长而下降，到13岁时则变得不显著。
研究还发现在RSV感染高发季节，用抗RSV单克隆抗体帕利珠单抗治疗早产儿婴儿期的RSV毛细支气管炎，使得患儿喘息发作减少、喘息天数亦下降。这些结果支持RSV感染在哮喘发生初期的潜在致病作用，并提示RSV感染后哮喘可以预防，从而可能使新发哮喘病例显著减少。
有动物研究显示新生儿期RSV感染对随后的成年期病毒感染的免疫应答具有长期影响，RSV感染后的新生儿启动了再感染时炎性细胞(包括TH2细胞和嗜酸性粒细胞)聚集的增加，而延迟启动再感染时干扰素-γ的大量产生及疾病严重度降低。婴儿期RSV感染可能改变随后的TH1/TH2免疫应答，增强TH2对气传过敏原的致敏作用，从而诱导哮喘表型的发展。TH1和TH2细胞因子水平的变化与RSV毛细支气管炎病情严重度有关。有研究发现浆细胞样树突状细胞（pDC）或toll样受体（TLR）7的缺陷易于严重的病毒性毛细支气管炎和随后的哮喘发生，而未能控制的病毒负荷可能会导致肺结构受损并导致异常的免疫反应，这些反应会共同影响肺功能。因此，在免疫和肺部发育期，下呼吸道感染会对发育过程产生不利影响并导致气道重塑或干扰新的肺泡产生。
2.HRV与哮喘的关系感染HRV时出现首次喘息的儿童与RSV下呼吸道感染期间出现首次喘息的儿童不同，HRV倾向于有个人和家族哮喘史者，而且通常年龄较大，大多为2岁后。研究显示，母亲患有哮喘者，显著增加了其婴儿患HRV下呼吸道感染的风险，同时增加了婴儿HRV感染的严重程度，而对婴儿RSV下呼吸道感染的严重程度则无影响。变应性致敏和HRV所致喘息的顺序是非随机的，对气传性致敏原的致敏常先于HRV所致喘息的发生，并且是HRV喘息一个重要的危险因素。
以上这些差异可能表明，HRV下呼吸道感染的首次喘息可作为哮喘倾向的标志物，而生命早期的RSV毛细支气管炎(特别是严重发作者)可能对哮喘发作有致病作用。
二、病毒与气道细菌相互作用与哮喘的关系
除生命早期病毒性呼吸道感染与哮喘之间存在关联外，气道细菌微生物在哮喘的发生和恶化中的作用亦不容忽视。呼吸道微生物对哮喘起病的作用应该从环境和肠道微生物对免疫系统的影响这个更广泛的背景来看待，因为已经有研究发现接触到大量微生物可以预防哮喘的发展。对儿童哮喘的保护性“农场效应”(农场为富含微生物的环境)已经在世界各地的多项研究中得到反复证实，最近的Metawv分析得出结论，尽管研究人群存在异质性，但哮喘风险总体降低25％。
1.气道细菌种类与哮喘的关系 Teo等对名儿童进行前瞻性队列研究，采集2个月、6个月和12个月龄时以及急性呼吸道感染起病48h内的鼻咽抽吸物，阐明呼吸系统健康和疾病过程中的鼻咽微生物群。他们发现葡萄球菌和棒状杆菌是人类生后2个月内的优势菌种，与人类皮肤微生物群相同，生后6至12个月优势菌种转换为异球菌属或莫拉氏菌属，并逐渐稳定下来。异球菌属和莫拉氏菌属是鼻咽部的关键稳定定植微生物。该研究的数据进一步表明，向莫拉氏菌过渡与暴露于其他儿童(在家中或在日托)和急性呼吸道感染(尤其首次上呼吸道感染)有关，并且通过抗生素暴露选择莫拉菌属、链球菌和嗜血杆菌定植。莫拉氏菌是研究人群中最常见的菌属，它的存在随着年龄的增长而增加，在健康和疾病期间，莫拉氏菌都是鼻咽部微生物群中特别稳定的组份?这些发现与莫拉氏菌形成生物膜的能力一致，这些生物膜为它提供了抗生素保护，并且促进它与其他常见细菌例如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌共同定植(而不是替代)。
哮喘患者下呼吸道的微生物群落与健康人有很大不同。有研究通过对成人重度、非重度哮喘患者和健康志愿者的诱导痰液进行16SRNA测定，分析了以上不同人群下呼吸道的微生物群组成。重度哮喘定义为尽管服用足量的哮喘药物(包括皮质类固醇，通常全身及吸入同时用药)哮喘仍未控制者。该研究发现与健康组相比，非重度哮喘患者中变形杆菌增多、非致病共生体减少，重度哮喘患者中也发现了同样显著的变化?非重度和重度哮喘组中代表非病原体的拟杆菌和梭杆菌比健康组减少，而厚壁菌门在重度哮喘中显著增加。在厚壁菌门中，发现链球菌属23和链球菌属与哮喘严重程度相关。生命早期无症状链球菌定植是哮喘的一个强预测因子，而早期链球菌定植与首次下呼吸道感染强相关。另外有研究发现普雷沃菌属与哮喘状态呈负相关。
来自哥本哈根的一项例其母患有哮喘的儿童出生队列研究指出哮喘风险可能与微生物的不适当定植有关。无症状1月龄婴儿下咽部有卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌或为这些致病菌的混合细菌定植者与没有细菌定植者相比较，5岁时哮喘的发生率和使用β2-受体激动剂后气道阻力的可逆性均显著增加。另一项研究证实最终发展为哮喘的儿童其早期免疫反应异常，IL-5、IL-13、IL-17和IL-10的产生明显增加。研究人员假设气道中病原菌的异常免疫反应可能会导致持续的细菌气道定植，从而导致TH2占优势的慢性气道炎症，最终导致哮喘。然而，细菌早期气道定植与异常免疫反应之间关联的确切方向尚待确定。
2.病毒与细菌相互作用 气道微生物构成影响急性病毒性呼吸道感染的严重程度和进展为下呼吸道症状的可能性。在RSV(而不是HRV)感染期间，链球菌、莫拉氏菌和嗜血杆菌(共同或单独)的存在与感染从上呼吸道到下呼吸道的进展相关。莫拉氏菌和RSV之间存在特定的相互作用，在RSV下呼吸道感染期间莫拉氏菌的存在与更严重的RSV感染相关联。而异球菌属定植的婴儿RSV感染较少，尤其是RSV下呼吸道感染较少。
三、结语
生命早期感染是哮喘发展的决定因素之一。预防这些早期感染或减轻急性感染严重程度的创新策略还在不断地研究中，这有望协助建立儿童哮喘初级和次级预防的有效策略。
资料来源：
艾健娜(综述),王秀宇(审校)．生命早期呼吸道感染与儿童哮喘的关系．国际儿科学杂志，，（3）：-13．
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