手术是治疗肺癌的重要治疗方法。对局晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在手术之前可以先给予新辅助治疗方案，有助提高R0切除率。近年来，免疫治疗为驱动基因阴性NSCLC治疗开启了新的时代，并在一线、二线甚至围术期得到积极探索。本期分享一则左右双侧均发现原发肺癌病灶的患者，患者右侧确诊为局晚期上叶肺腺癌，左侧为可疑上叶癌。对于这种“癌不单行”的患者，如何制定和选择治疗方案，希望本期分享的患者诊疗过程能为您带来启发。
病例提供者：医院孙健
孙健医生医学博士，主治医师
医院胸外二病区
山东省抗癌协会肺癌分会青年委员
主持“白求恩卓越外科基金”一项
基本情况一般资料：患者男，68岁，老年男性
初诊时间：年4月1日
主诉：咳嗽、咳痰伴痰中带血3月余。
现病史：-04-01强化CT：1.右肺上叶后段空洞性病变，符合周围型肺癌表现；2.左肺上叶前段结节，考虑为囊性肺癌可能性大；3.纵膈及右肺门多发肿大淋巴结，考虑为淋巴结转移。-4-02颅脑MRI：未见明显异常。
既往史：高血压病2级，高危。慢性支气管炎。
个人史：吸烟50年，平均20支／日，饮酒50年，以饮用白酒为主，平均3两／日。
家族史：父母已故，无肿瘤病史。兄弟姐妹5人，家族中否认遗传病史。
体格检查：双侧锁骨上未触及明显肿大淋巴结，其余无特殊。
实验室检查：
CEA3.24ng/ml，NSE15.9ng/ml，CYFRA21-12.78ng/ml，pro-GRP38.6pg/ml，SCC0.63ng/ml，均属正常范围。
动脉血气分析：pH7.43,pCOmmHg，pOmmHg，sO%。
纤维支气管镜：1.支气管镜下各个段支气管开口未见肿物；2.慢性支气管炎；
全身PET-CT：1.右肺上叶软组织结节，伴FDG高代谢，考虑右肺上叶癌。右肺门、纵隔淋巴结转移。2.左肺上叶类磨玻璃结节，伴FDG略高代谢，考虑左肺上叶癌。3.双侧扁桃体炎症，右侧腮腺腺瘤。
右肺上叶穿刺活检，腺癌；分期行左肺上叶穿刺活检：肺组织伴碳末沉积。
临床诊断：
1.右肺上叶腺癌（cT2bN2M0，ⅢA期）
2.左肺上叶癌（cT1N0M0）?
3.高血压病2级（高危）
4.慢性支气管炎
右肺上叶的活检组织基因检测：EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、MET、RET、KRAS、BRAF肺癌8基因检测无敏感驱动基因突变。PD-L1IHC（抗体型号22/C3）TPS1%。?
诊疗过程第一次MDT讨论：
考虑患者可能为双原发肺癌：①对于右肺上叶癌（cT2bN2M0）ⅢA期病灶，建议给予新辅助治疗后复查，重新评估手术指证。②对于左肺上叶癌（cT1N0M0）?建议继续随访观察，分期行手术治疗，若不能耐受分期手术治疗，可选择SBRT。
第一阶段治疗：新辅助化疗联合免疫治疗
患者转诊至呼吸肿瘤内科接受药物治疗。方案：培美曲塞0.8gd1+顺铂40mgd1-3+替雷利珠单抗mgd1（21天）。Q3W,3个周期。
疗效评价：
第二次MDT讨论：
右肺上叶癌（cT2bN2M0）ⅢA期，新辅助治疗后疗效评价部分缓解，具备手术指征。左肺上叶癌（cT1N0M0）?继续随访观察，分期行手术治疗，若不能耐受分期手术治疗，选择SBRT。
第二阶段治疗：手术治疗
患者转诊至胸外科，接受术前检查及准备。
胸腔镜下右肺上叶切除加纵隔淋巴结清扫术。
肺门纤维化黏连及新辅助治疗后退缩的纵隔淋巴结。
肺门淋巴结新辅助治疗后与周围结构黏连紧密。
术后病理：（右肺上叶）未见残留癌，可见大量纤维组织增生，局灶见变性坏死、钙化，多量炎细胞浸润及组织细胞反应，结合临床，考虑为腺癌化疗后完全反应。瘤床纤维间质比例约80%~90%，炎细胞比例约10%~20%。瘤床紧邻脏层胸膜，支气管断端未见癌。区域淋巴结状态：“支气管周”（0/2），“2+4组”（0/4），“7组”（0/4），“11组”（0/2）。
术后管理：进行胸腔引流管路的管理，减轻疼痛；拔管指征：无漏气、无出血，24h引流少于ml。
出院计划：
1.常规手术后复查，肺复张及肺功能恢复情况。
2.出院后继续辅助治疗，免疫单药辅助治疗1年。
3.注意免疫相关不良反应（免疫性肺炎）及严重并发症。
术后第3天复查：
术后第6个月复查：
病例总结1.患者为68岁男性双侧原发肺癌患者，分别是右肺上叶癌（cT2bN2M0）ⅢA期和左肺上叶癌（cT1N0M0），右侧肺癌病灶较大，左侧肺癌病灶较小。右肺穿刺活检病理示腺癌，左肺穿刺活检病理示肺组织伴碳末沉积。右肺上叶活检组织基因检测EGFR等8基因无敏感驱动基因突变。PD-L1免疫组化TPS1%。
2.经过MDT讨论，决定针对患者右侧肺癌病灶给予术前新辅助治疗，方案为培美曲塞+顺铂+替雷利珠单抗3周期，治疗后重新评估手术指证。对于患者左侧肺癌病灶，则继续随访观察，分期行手术治疗，若不能耐受分期手术治疗，则选择SBRT。
3.患者接受免疫联合化疗的新辅助治疗后，右侧肺癌病灶得到部分缓解，成功接受手术治疗，术后病理未见残留癌，符合腺癌化疗后完全反应，右侧肺癌病灶治疗达pCR。左肺则继续随访观察。出院后继续给予患者替雷利珠单抗单药辅助治疗1年，术后3天及6月影像学复查提示患者病情稳定。
专家点评外科医生点评：医院郭洪波主任
郭洪波教授
医院胸外科二病区主任
主任医师、硕士生导师
山东大学博士、天津医科大学博士后斯坦福大学医疗中心胸心外科访问学者中国医师协会胸外科分会委员中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员山东省抗癌协会胸部肿瘤分会候任主委山东省胸外科肺癌联盟青委会副主任委员山东省医师协会胸腔镜分会委员山东省医学会胸外科分会委员山东省预防医学会早诊早治分会委员
擅长胸部肿瘤的腔镜外科治疗，在AME国际手术视频大赛中荣获三等奖。主持省自然基金，省医药卫生科技发展计划等科研项目。获山东省科技进步三等奖1项，在《JournalofNuclearMedicine》、《LungCancer》、《中华胸心血管外科杂志》、《中华核医学杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》等发表多篇论文。
临床中双肺均有原发肿瘤病灶的肺癌患者较少见，本病例中的患者在诊断之初被诊断为右肺上叶癌（cT2bN2M0）ⅢA期和左肺上叶癌（cT1N0M0）。穿刺活检进一步证实，右侧为腺癌，且右肺上叶活检组织基因检测EGFR等8基因无敏感驱动基因突变；左侧为肺组织伴碳末沉积。因此，右侧局晚期腺癌明确，左肺上叶癌存疑待随访。
经过多学科讨论，患者肺部右侧病灶首先需要给予积极处理，但患者为周围淋巴结转移的局部晚期患者，属于潜在可切除的NSCLC患者。对于局晚期肺腺癌患者，术前新辅助治疗有望使患者重新获得手术机会。免疫治疗改变了包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗模式和结局，在新辅助和辅助治疗阶段的价值也得到积极探索。
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，也是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，对PD-1有高度的特异性和亲和力，进一步增强了药物的抗肿瘤效应[1,2]。
RATIONALE研究[3]显示，对于未经系统治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的ⅢB或ⅠV期非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗与仅用化疗相比，无进展生存期（PFS）显著提高，mPFS达到9.7个月，疾病进展风险降低36%。RATIONALE研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平接近，且RATIONALE研究显示替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类在PD-L1≥1%和1%的人群PFS获益均优于单纯培美曲塞/铂类化疗，提示替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线使用可以不限制PD-L1的表达水平。
该病例中，患者无常见敏感驱动基因突变，且PD-L1免疫组化TPS1%。在接受培美曲塞+顺铂+替雷利珠单抗3周期后，影像学评估提示患者右侧病灶部分缓解，达到PR，符合手术治疗指征。左侧则进一步观察随访，计划分期行手术治疗，若不能耐受分期手术治疗，则选择SBRT。患者右侧肺腺癌顺利接受手术治疗，术后病理显示病检组织无癌细胞残留，疗效达pCR。为巩固治疗效果，术后继续给予替雷利珠单抗单药治疗1年，并积极随访。术后3天及6个月的影像学检查均提示，患者病情稳定，无复发。
目前，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的Ⅲ期注册研究（RATIONALE研究）正在进行[4]，相信未来结果的揭晓，将为替雷利珠单抗用于NSCLC围术期治疗提供更多有力的证据。
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