异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血合

闭塞性细支气管炎（BO）是一种慢性肺阻塞性疾病，较少见。但由于新生儿和儿童身体免疫力差，患BO的几率较大，主要是因为感染导致。近年来异基因造血干细胞移植已成为良恶性血液系统重要诊疗手段，移植后晚期并发症中BO最为常见。但移植前合并BO会增加移植后肺损伤、肺部感染的风险，从而增加死亡率，移植后合并感染、GVHD、肺组织纤维化等会加重闭塞性细支气管炎病情，从而加速死亡，给临床带来极大治疗困难。

本文将通过一个精彩的临床病例为大家分享一例异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血合并闭塞性细支气管炎诊疗体会。

（此医院血液内科提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

宋娜医师

医院血液内科医师

.07首都医科大学小儿血液内科专业硕士毕业

.07至今在医院血液内科工作，主要工作方向急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、淋巴瘤、实体瘤、造血干细胞移植。

指导老师介绍

张本山主任

主任医师，医院血液内科副主任，主持儿童造血干细胞移植，湖南省罕见病学组常委，湖南省儿童造血及干细胞学组委员

病例简介

患儿男性，6岁。于-04-24入院。

主诉：皮肤瘀斑伴发热、咳嗽、咳痰7天。

既往史：

.12曾因“发热、咳嗽、气促、呼吸困难”外院诊断“重症肺炎并呼吸衰竭、支原体感染”，予气管插管呼吸机辅助通气及抗感染等治疗后好转。

.02.16-.03.11因“1、重症肺炎并呼吸功能不全；2、支气管哮喘持续状态；3、支原体感染”，我院住院予CPAP辅助通气及抗感染等治疗后好转。之后多次发生发热、咳嗽、咳痰伴喘息，逐渐发生活动后气促。

既往辅助检查：

-03-03胸部CT：双肺充气过度且不均匀，可见片状磨玻璃密度影及充气过度区，双肺内可见小斑片状模糊影，左下肺部分小支气管壁增厚。

.05.09广州市妇女儿童医疗中心肺活检：肺组织局灶肺泡腔显著扩大、融合，呈气肿改变。肺泡间隔无增宽及炎性细胞浸润。细小支气管、肺泡管周围灶性淋巴细胞浸润。符合：肺细小支气管炎伴肺气肿形成。

.01.11肺功能：存在小气道中重度阻塞性病变。

.07.04肺功能：存在混合性通气功能障碍。

.05外院明确诊断感染相关性闭塞性细支气管炎，开始予泼尼松、阿奇霉素口服半年，孟鲁斯特口服1年，长期布地奈德及异丙托溴铵雾化治疗，但是病情仍缓慢进展。

入院体格检查：营养不良貌，面色苍白，皮肤可见散在出血点、瘀斑，浅表淋巴结未及明显肿大，腹部无包块，肝脾无肿大。胸廓正常，安静状态下呼吸平稳，双肺呼吸音粗，间可闻及湿啰音及喘鸣音，心音有力，心律齐，无杂音。

入院后辅助检查：

实验室检查:

血常规：WBC2.33x10^9/L；ANE0.06X10^9/L；HGB76.00g/L；PLT11.00X10^9/L；RETIC%0.07%；RETIC1.8×10^9/L。

E4A、肝肾功能、心肌酶、凝血全套大致正常。

血液四项：SF.3ng/ml；VitBpmol/L；叶酸26.50nmol/L；EPO.51mIU/ml。

G6PD酶活性.3U/L。

骨髓常规：骨髓增生减低，粒、红系增生减低，淋巴细胞增加，巨核细胞未见，血小板减少。AA待排。

骨髓活检：造血组织容量：30VOL%(造血组织30%，脂肪组织70%），呈骨髓增生低下，脂肪组织增生。造血组织粒、红系增生低下，全片未见巨核细胞。未见纤维化。

MDS、AA相关抗原：骨髓CD34+细胞占有核细胞比例：0.02%。

流式PNH检查：正常。

细小病毒B19定量（-）。

自身免疫性血细胞减少相关抗原（-）。

ANA+ANA谱+ANCA：SSA(+)。

染色体：46，XY。

染色体断裂检测：正常。

免疫缺陷病及血液系统疾病基因Panel检测：PLA2G7存在一处杂合突变，遗传自其母亲。

呼吸道病毒抗原七项：阴性。

肺炎支原体抗体滴度：1：。

痰培养提示：荧光假单胞菌生长。

血培养：（-）。

CMV-DNA＜拷贝/ml；EBV-DNA＜拷贝/ml。

真菌D-萄聚55.4pg/ml；曲霉菌抗原检测0.。

免疫全套：IgEIU/ml。

淋巴细胞亚群及细胞因子检测：大致正常。

肺功能：混合性肺通气功能障碍。

胸部CT：双肺局部肺组织透亮度增高，以左肺明显，可见“马赛克”征，左下肺可见支气管扩张，右肺可见小片状高密度影。

心脏彩超：未见明显异常。

腹部彩超：未见明显异常。

头颅MRI：未见明显异常。

2

入院诊断

1.极重型再生障碍性贫血

2.感染相关性闭塞性细支气管炎

诊疗经过：

1、根据患儿主要表现有发热、贫血、皮肤出血，查体贫血貌，皮肤出血，肝脾淋巴结不大，血常规提示全血细胞减少，骨髓常规及骨髓活检结果提示骨髓增生低下，造血组织减少，脂肪组织增加，除外其他可能疾病，故明确诊断为极重型再生障碍性贫血。

2、患儿出生后体健，自患重症肺炎后开始出现反复咳喘、活动后气促，且易反复呼吸道感染3年余。胸部CT示双肺充气不均匀，呈“马赛克”征，小支气管壁增厚，可见支气管扩张。肺功能提示小气道中重度阻塞性病变进展为混合性通气功能障碍。肺活检可见肺细小支气管炎伴肺气肿。所以患儿存在感染相关性闭塞性细支气管炎。

.04.24-.5.28住院期间患儿合并肺部感染，予抗感染、输血、雾化等对症支持治疗，并行寻找无关供者，拟行异基因造血干细胞移植治疗。

患儿自确诊极重型再生障碍性贫血后，反复感染且需要频繁输注血小板及红细胞；.6.18开始病程中反复出现发作性多发皮下结节，伴局部红肿、疼痛，伴发热，对症治疗一周左右体温可恢复正常，半个月左右结节可消退，消退后局部可见色素沉着，行皮肤活检提示符合小叶性脂膜炎，所以患儿病程中合并小叶性脂膜炎。

另外，由于患儿反复发生肺部感染，反复咳喘，活动耐力下降，闭塞性细支气管炎病情进行性加重，肺功能进一步恶化。

综合考虑，患儿同时身患极重型再生障碍性贫血及闭塞性细支气管炎两种致命性疾病，病情较危重，若不及时对患儿进行有效治疗，患儿可能会死于严重感染或出血或呼吸衰竭等，因此救治患儿迫在眉睫。于是.08.11开始对患者行无关全相合异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血，给予预处理：CTX（50mg/kg/d×4d）+FLU（30mg/kg/d×4d）+ATG（10mg/kg,分3天），MTX+MMF+他克莫司联合预防GVHD，低分子肝素钙+前列地尔+熊去氧胆酸联合预防VOD。

.08.20行无关供者外周血干细胞回输，移植后+12d患儿血小板植入，移植后+17d中性粒细胞植入，移植后+20d顺利出仓。移植后+22d双肺出现湿罗音，抗感染联合FAM方案治疗后好转，移植后+34d患儿顺利出院。出院后继续给予MMF（3个月）、他克莫司免疫抑制治疗，伏立康唑、复方磺胺甲恶唑片、丙种球蛋白预防感染，联合FAM（布地奈德雾化+阿奇霉素+孟鲁斯特）方案治疗BO。患儿移植后+d血小板减少，PLT最低至29×10^9/L，血小板抗体阳性，复查骨髓增生活跃，供者嵌合率94%。给予丙球、泼尼松治疗后恢复正常。

移植后10个月评估治疗效果，复查血常规，WBC4.39x10^9/L；ANC2.27X10^9/L；HBg/L；PLTX10^9/L。骨髓提示增生活跃。

患儿移植后仍有活动后气促、喘息，但安静状态下呼吸平稳，经皮血氧饱和度≥97%，未发生下呼吸道感染。复查肺部CT显示肺部充气不均及支气管扩张情况均有好转。

复查肺功能提示患儿移植后肺功能较前有改善，从重度异常改变为中度异常。

3

专家解析

什么是感染相关性闭塞性细支气管炎？

闭塞性细支气管炎(bronchiolitisobliterans,BO)是一种弥漫性肺疾病表型，可由多种感染性和非感染性肺损伤导致，在儿童中是一种相对少见而严重的慢性阻塞性肺疾病，与小气道损伤有关，通常病变局限在终末细支气管。起病年龄主要发生于婴幼儿时期，主要病因有感染（1）、骨髓和器官移植、自身免疫性疾病、支气管异物、胃食管反流、吸入有毒气体等。主要临床特点是反复或持续气促、喘息、咳嗽，运动耐受力差，肺部有湿啰音和哮鸣音，高分辨CT可见马赛克灌注征、支气管壁增厚、支气管扩张等特征性改变，肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，对支气管扩张剂无反应(2)。

患儿自患重症肺炎后开始出现反复咳喘、活动后气促，且易反复呼吸道感染3年余，胸部CT呈“马赛克”征，小支气管壁增厚，可见支气管扩张，肺功能见小气道中重度阻塞性病变进展为混合性通气功能障碍，肺活检提示肺细小支气管炎伴肺气肿，诊断为感染相关性闭塞性细支气管炎，但是结合患儿病情分析，患儿先后患儿严重感染、闭塞性细支气管炎、极重型再生障碍性贫血、小叶性脂膜炎，检查患儿SSA阳性，提示患儿可能存在免疫紊乱或者免疫缺陷，不排除BO发生与患儿自身免疫异常相关性。

闭塞性细支气管炎怎么治疗？

BO总体预后差，早诊断、早治疗可改善预后，短期内治疗无改善者预后差。目前尚无BO治疗准则(3)，大多数儿科采取持续应用皮质醇激素(4)，吸入性糖皮质激素+阿奇霉素+孟鲁司特（FAM）治疗，辅以其他支持治疗的方案。如肺部氧疗、电子支气管镜灌洗、应用支持等。大环内酯类抗生素,特别是阿奇霉素治疗BO有效。儿科肺移植的发展给一些处于终末期阶段的BO患儿提供长期存活的机会，对于持续存在的严重气流阻塞状态，伴有肺功能降低和越来越需要氧气支持，存活期限不足1年的BO患儿，肺移植可以是一项成功的治疗方法(5,6)。对于移植后合并BO的患者，还可以选用免疫治疗，有文献报道他克莫司可有效稳定移植后BO患者的肺功能（7）；激素、他克莫司和MMF联合使用可以抑制上皮细胞增生，从而对移植后BO治疗有效；间充质干细胞输注对移植后BO治疗安全且有效。

极重型再生障碍性贫血合并BO治疗选择？

极重型再生障碍性贫血和BO均为严重威胁生命的疾病，目前没有文献报道有某种治疗方式可以同时治愈这两种疾病，而在病情发展过程中，及时治愈再生障碍性贫血能够帮助延长患儿生命。根据再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识年版推荐≤35岁SAA患者如果没有HLA相合同胞供者，可选择无关全相合供者HSCT治疗。综合考虑患儿病情，患儿移植前BO耐缺氧能力差，易合并肺部感染，增加移植后肺损伤、肺部感染的风险，从而增加死亡率。移植后合并症，如感染、急慢性移植物抗宿主病、化疗药物相关肺间质病变等，会加重闭塞性细支气管炎病情，从而加速死亡。然而结合本例患儿治疗情况，闭塞性细支气管炎不是行异基因造血干细胞移植的禁忌症，造血干细胞移植后免疫重建、采用MMF联合他克莫司抑制免疫、同时使用FAM方案治疗BO，可能改善闭塞性细支气管炎病情。

小结：

对于儿童极重型再生障碍性贫血，推荐HLA同胞相合造血干细胞移植治疗，对于无同胞相合患儿，可选择无关供者造血干细胞移植或IST治疗。虽然再生障碍性贫血合并BO的情况下行异基因造血干细胞移植治疗风险很大，但是密切监测患者病情变化，预防感染、GVHD等移植相关合并症，做好移植过程中呼吸衰竭紧急处理预案等充足准备，异基因造血干细胞移植依然是可行、有效的。因此，对于此类患者要早期诊断，积极治疗，改善预后。

参考文献：

1.ColomAJ,TeperAM,VollmerWM,DietteGB.Riskfactorsforthedevelopmentofbronchiolitisobliteransinchildrenwithbronchiolitis.Thorax.;61(6):-6.

2.vanDenBJ,GeertsmaA,vanDerBW,KoeterGH,deBW,PostmaDS,etal.Bronchiolitisobliteranssyndromeafterlungtransplantationandhealth-relatedqualityoflife.AmJRespirCritCareMed.;(6):-41.

3.KurlandG,MichelsonP.Bronchiolitisobliteransinchildren.PediatrPulmonol.;39(3):-.

4.ChuangY,ChiuCH,WongKS,HuangJG,HuangYC,ChangLY,etal.Severeadenovirusinfectioninchildren.JMicrobiolImmunolInfect.;36(1):37-40.

5.BergeronA,BelleA,ChevretS,RibaudP,DevergieA,EsperouH,etal.Combinedinhaledsteroidsandbronchodilatatorsinobstructiveairwaydiseaseafterallogeneicstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant.;39(9):-53.

6.KimCK,KimSW,KimJS,KohYY,CohenAH,DeterdingRR,etal.BronchiolitisobliteransinthesinKoreaandtheUnitedStates.Chest.;(4):1-6.

7.CairnJ,YekT,BannerNR,KhaghaniA,HodsonME,YacoubM.Time-relatedchangesinpulmonaryfunctionafterconversiontotacrolimusinbronchiolitisobliteranssyndrome.JHeartLungTransplant.;22(1):50-7.

MAT-CN-742-1.0-09/

内容审核：李加、马森

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