来自儿科助手
德国病理学家Lange在年首次报道了1例新生肉芽组织阻塞细支气管的病例，将其命名为闭塞性细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO）。目前有关BO的流行病学、发病机制、有效治疗及预后等诸多方面仍处于未知阶段。但随着心、肺移植及骨髓移植的广泛开展，BO作为其主要而严重的并发症越来越引起重视。
一、BO病因
1．感染在儿童中，BO被认为是多种感染的结果，常继发于严重的下呼吸道感染，统称为儿童感染后BO（PIBO），常见病原体为腺病毒（特别是3、7、2l型）、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、肺炎支原体等。腺病毒已被证实为PIBO的主要感染原因，且是一个独立、强烈的危险因素。
2．器官移植急性移植物抗宿主反应是移植后BO发生的高危因素。肺移植的存活率是固体器官移植中最低的，它的存活率受慢性排斥反应，即BO的影响也为人所熟知，导致BO的危险因素包括：急性排斥反应、淋巴细胞性细支气管炎、巨细胞病毒感染等。越来越多的证据表明遗传因素在肺移植后发生并发症的个体差异中起着重要的作用，先天免疫基因和细胞因子基因的各种基因多态性作为潜在的BO的独立危险因素已被研究。结果显示细胞因子基因多态性可以改变细胞因子的功能及分泌，这可能影响免疫激活系统。另有研究显示造血干细胞移植前高剂量环磷酰胺的应用、中到重度的移植物抗宿主病与BO的发展有非常重要且相互独立的关系。
3．接触或吸入有毒气体如吸入二氧化氮、烟雾、可卡因、氯化锌也可导致BO。
4．结缔组织病绝大多数文献报道的与胶原病相关的BO病例都来自成人。至今尚不清楚BO是与疾病过程相关还是与治疗用药有关。
5．其他如胃食管反流、宿主因素或环境因素与BO的发病可能有重要关系。
二、BO发病机制
感染后BO的发病机制还不完全清楚，目前认为病原感染所致细支气管上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症以及机体的不正当修复是主要原因。
关于BO的最好的发病机制的解释出现在肺移植后的患者。首先通过淋巴细胞和组织细胞介导的细胞毒性作用，损伤气道黏膜上皮细胞，最终导致气道上皮细胞坏死。虽然肺移植后BO的具体发病机制尚未被完全阐明，但是它很可能是一系列重复损害的结果，包括肺移植的缺血再灌注损伤、排斥反应、感染及其他炎症过程，通过随后扩大的愈合反应损伤气道上皮细胞。回顾性的流行病学研究分析发现急性细胞排斥反应是导致BO发生的一个重要的危险因素。排斥反应的严重程度在BO的发展过程中也起到一定的作用。当有一个或多个中到重度的排斥反应时，这种危险性也将增加3倍或是更多。如果移植后发生急性排斥反应，发展成BO的可能性也将增加。在这些肺移植患者中，BO的发生在组织学和临床表现上类似于骨髓移植术后发生移植物抗宿主病患者的结果。
三、BO病理改变
BO是一个病理学概念，病变呈斑片样分布，包括支气管扩张、炎性细胞及纤维组织部分或完全阻塞终末及呼吸性细支气管、细支气管周围的炎症和（或）纤维化、肺不张、血管容积和（或）数量的减少。BO病理上可以分成两种类型，很有可能是一个连续过程的两个部分：缩窄性细支气管炎和增生性细支气管炎。
PIBO的病理改变以缩窄性细支气管炎为主，轻者仅表现为细支气管黏膜下或管壁周围炎性细胞浸润，随病变进展，逐渐出现管壁周围纤维化和瘢痕收缩，引起细支气管腔扭曲和缩窄，严重者管腔完全闭塞，这种损伤是不可逆的，是BO的特征性改变。增生性细支气管炎也被称为单纯型细支气管炎，特点是息肉状的肉芽组织阻塞气道管腔。当这些肉芽组织侵及肺泡，则称之为BO合并组织性肺炎，现在被称为隐源性机化性肺炎。
支气管上皮息肉样纤维增生
四、BO的临床表现
BO起病多为急性或亚急性，临床进展缓慢。病情轻重不一，主要表现为各种原因包括急性感染或肺损伤后出现持续性咳嗽、喘息、呼吸困难，运动耐力差，对支气管扩张剂无反应。儿童感染PIBO常在急性感染后尤其是重症病毒性肺炎如腺病毒、麻疹病毒肺炎后持续出现慢性咳嗽、喘息和运动不耐受，达数月或数年，逐渐进展，并可因呼吸道再感染而加重，重者可在l～2年内死于呼吸衰竭。肺部罗音及哮鸣音是常见的体征，呼吸增快，重者可有三凹征，杵状指不多见。抗感染治疗不能缓解症状，对支气管扩张剂无反应。
肺移植后BO的临床表现常常是隐匿性的和非特异性的，通常伴有逐渐发展的劳力性呼吸困难及慢性咳嗽。也可能有疲乏的表现。它也可能出现在病情稳定的患者，随后表现为类似于上呼吸道感染的症状并且有不可逆的FEVl下降。少数的BO患者也可能表现为偶发的类似于支气管哮喘的症状，包括咳嗽、喘息及低热。在这种情况下，口服糖皮质激素及应用支气管舒张剂的疗效则是有限的。乙酰甲胆碱测试阳性也可作为早期疾病的一个标志特别是对于移植后BO。
BO的患者的生活质量下降。这些问题与肢体活动受限、能量下降及心理障碍（特别是焦虑与抑郁）有关。BO早期阶段的体格检查没有特异性，但可能表现为过度充气。在疾病的后期，肺部听诊可闻及吸气性破裂音及喘息。
五、辅助检查
1．动脉血气分析显示低氧血症和血氧饱和度的降低，可用于病情严重程度的评估和病情变化的监测。
2．肺功能检查典型表现为严重、不可逆阻塞性通气功能障碍，肺顺应性下降，气道阻力增加，肺容量多正常，随病情进展肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气功能障碍。
3．胸片无明显特异性改变，可表现为两肺过度充气、支气管充气相、胸膜下肺泡囊性变。随病情进展，影像学出现斑片状肺泡浸润影，呈毛玻璃样，边缘不清，可有单侧透明肺的特异性表现。
4．胸部高分辨率CT（HRCT）HRCT在儿童呼吸道疾病诊断中的应用提高了临床诊断BO的能力。HRCT能更清楚地显示小气道病变，直接征象为外周细支气管壁增厚，细支气管扩张伴分泌物滞留，表现为小叶中心性支气管结节影；间接征象为外周细支气管扩张、肺膨胀不全、肺密度明显不均匀，高通气与低通气区混合（称马赛克灌注征）、空气滞留征。
5．纤维支气管镜及肺泡灌洗液细胞学分析检查，可应用纤维支气管镜检查以除外气道发育畸形、气道异物，并进行支气管黏膜活检。在一项研究中发现，BO患者肺泡灌洗液中IL-6、IL-1β、TNF-α的浓度明显升高。横断面研究和前瞻性研究提示BO与肺泡灌洗液中性粒细胞升高相关，也有认为灌洗液中性粒细胞的增加为BO的早期标志，但大多数文献认为其尚未特异或敏感到足以用来诊断BO，在诊断中的意义尚不能确定。
右上肺炎并左侧胸腔积液
六、诊断
目前诊断BO主要依据临床表现、高分辨率CT和肺功能检查，肺组织活检是诊断PIBO的金标准，但是肺活检为有创检查，且不一定取到病变部位，同时可能会更易引起相关并发症，临床应用特别是在儿科受到限制。目前儿童BO标准如下：急性下呼吸道感染后出现持续或反复喘息、咳嗽、气促、呼吸困难，症状持续6周以上，对支气管舒张剂无明显反应；临床表现与胸部x线片表现轻重不符，临床症状重，X线片多为过度充气，也可有单侧透明肺的特征性表现；肺HRCT显示马赛克灌注征、支气管壁增厚、支气管扩张、肺不张等；肺功能显示阻塞性通气功能障碍；排除其他引起喘息的疾病如支气管哮喘、异物吸入、先天性支气管肺发育畸形、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、间质性肺炎、机化性肺炎等。
七、鉴别诊断
主要与下列疾病鉴别：支气管哮喘、肺结核（尤其是支气管淋巴结结核、支气管结核）、气管内异物、弥漫性泛细支气管炎、间质性肺炎、机化性肺炎（机化性肺炎发病诱因和临床表现与感染后BO相似，但机化性肺炎影像学改变多为双肺多发斑片影，肺功能多为限制性通气障碍，糖皮质激素治疗效果明显，泼尼松可以治愈65％～85％的患有隐匿性机化性肺炎的患者，因为它是一种可以治疗的肺部炎症疾病）。
八、治疗
早期阶段是临床治疗的关键时期，早期治疗可能阻断疾病的进程，一旦形成不可逆的纤维化阻塞，则无有效治疗方法。目前尚没有世界公认的BO治疗准则。多数采取持续使用糖皮质激素和支气管舒张剂，同时联合其他支持治疗，强调多学科协同治疗。
1．糖皮质激素根据免疫反应在此疾病中的作用，目前的治疗方法主要是控制炎症。长期使用糖皮质激素虽不能逆转已形成的气道阻塞，但可减轻气道高反应性和继发于病毒感染或过敏的支气管狭窄。临床未及时使用糖皮质激素的感染后BO病例几乎均遗留肺影像学改变，肺功能逐渐恶化。但糖皮质激素使用途径、剂量、疗程尚无统一标准。有学者推荐口服泼尼松1～2mg／（kg·d），足量用1～3个月后依病情逐渐减量，总疗程1年，病情较重者治疗初期可给予甲基泼尼松龙1～2mg／（kg·d）静脉滴注，3～5d后改为口服泼尼松治疗。在全身糖皮质激素治疗同期可辅以糖皮质激素吸入治疗。也有学者推荐静脉甲基泼尼松龙冲击疗法，30mg／（kg·d），（最大不超过1g），连用3d，每月1次，共3～6个月，用于严重感染后BO患儿，可减少长期全身用药的不良反应，但缺乏证实其有效性的对照实验。在临床实践中，应根据临床症状的严重程度，选择更加合适的糖皮质激素的应用方式。
2．支气管扩张剂短效β2肾上腺素能受体激动剂可部分改善喘息症状，喘息明显或加重时可短期吸入。至于长效β2肾上腺素受体激动剂可考虑用于为减少吸入或全身激素用量的联合用药，但不单独使用。有文献指出对支气管扩张剂有反应是长期应用激素治疗的指标。随着病情的进展，BO的肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气功能障碍，对合并限制性通气功能障碍的患儿，支气管扩张剂可以部分缓解临床症状。
3．抗生素BO患者易于合并呼吸道细菌感染，病原通常就是气道最常见的病原菌，如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌等或它们的混合感染，抗生素的选择应针对这些病原。大环内酯类抗生素，特别是阿奇霉素在抗菌活性之外有抗炎特性，作用机制不完全清楚，比较公认的机制为减少气道黏液分泌，抑制细菌生物被膜，减少产生的活性氧种类，抑制中性粒细胞的活化、动员，促进中性粒细胞凋亡，阻断核转录因子活化，减少肺泡灌洗液中的炎性标志物，并且可以改善肺功能。
4．多数PIBO患儿需要氧疗，尤其在病程第1年。对持续存在低氧血症的患儿应提供氧疗，吸氧浓度要使血氧饱和度达到0.94以上。家庭可通过氧泵提供氧疗。
5．肺部理疗可有效改善呼吸道分泌物潴留，使痰量减少，痰液性质好转，避免反复细菌感染，同时亦辅助肺复张，帮助呼吸肌康复等。
6．纤维支气管镜灌洗理论上，早期灌洗可减少气道炎性因子、炎性细胞及清除脱落坏死的细胞。但有研究提出纤维支气管镜灌洗对BO病情的恢复没有帮助。所以一般不推荐作为BO的治疗手段。
7．营养疗法BO患儿的能量消耗增加，需要足够热量和能量支持，力求保证机体正常的生长发育及免疫功能，避免反复感染。
8．外科疗法对局部支气管扩张、慢性肺叶不张保守治疗不理想者可考虑外科手术治疗。持续严重的气流阻塞、肺功能逐渐恶化者可行肺移植。
9．其他有研究表明，在小鼠肺移植模型中，雷帕霉素短期治疗可以防止气道上皮细胞丢失，同时抑制BO的发展。另有研究表明，肺移植后应用西罗莫斯较应用他克莫司免疫抑制药拥有更高的生存率，并且可减少BO的发生。
肺毛玻璃样改变并纵隔淋巴结肿大
综合国外文献，BO的预后较差，有病例死于进行性呼吸衰竭，多数病例遗留肺过度充气、肺膨胀不全和支气管扩张。感染后BO是严重下呼吸道感染的后遗症，目前对其临床诊断的能力有所提高，但仍缺乏有效的治疗方法，远期预后不清楚，因此预防呼吸道感染及感染后积极治疗极其重要。对存在高危因素的患儿，应加强随访和监测，早期诊断和治疗可能是改善感染后BO患儿预后和生活质量的关键。对BO的病因、流行病学、发病机制、治疗及预后等方面有待进行更大样本、前瞻性、多中心的进一步研究。
资料来源：
张建琴（综述），乔红梅（审校）．儿童闭塞性细支气管炎的研究进展．国际儿科学杂志．，41（6）：-．
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